6篇Gut | 香港中文大学于君等团队发现脂质代谢异常促进肠道菌群失调，加速结直肠癌发生

iNature

脂质代谢异常是结直肠癌 (CRC) 的标志。角鲨烯环氧酶 (SQLE) 是胆固醇生物合成中的限速酶，在 CRC 中上调。然而，CRC中涉及的脂质代谢依赖性分子机制仍然知之甚少。

2022年5月20日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的不良生存率。 SQLE 通过诱导细胞周期进程和抑制细胞凋亡来促进 CRC 细胞增殖。在偶氮甲烷诱导的 CRC 模型中，与野生型小鼠相比，结肠特异性 SQLE 转基因 (tg) 小鼠（Sqle tg ）的肿瘤发生增加（p<0.01）。综合宏基因组和代谢组学分析揭示了富含致病菌的 Sqle tg 小鼠的肠道生态失调，这与次级胆汁酸增加有关。与次级胆汁酸的有害作用一致，Sqle tg 小鼠的肠道屏障功能受损，紧密连接蛋白 Jam-c 和 occludin 减少。与对照小鼠粪便相比，将 Sqle tg 小鼠粪便移植到无菌小鼠体内会损害肠道屏障功能并刺激细胞增殖。最后，该研究证明了特比萘芬（一种 SQLE 抑制剂）可以通过与奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶协同抑制 CRC 生长而重新用于 CRC。

总之，该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。 SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物。

另外，2022年4月22日，香港中文大学于君，中山大学许丽霞及李晓星共同通讯在Gut（IF=23）在线发表题为“Mechanistic insight of SARS-CoV-2 infection using human hepatobiliary organoids  ”的研究论文，人类类器官被用来在细胞和分子水平上研究 SARS-CoV-2 感染及其诱导的肝损伤。该研究首先从 7 名肝癌患者的邻近正常组织中建立了 5 个肝脏类器官和 2 个胆道类器官。该研究检查了人类肝脏和胆道类器官对直接从一名中度 COVID-19 患者中分离出来的 SARS-CoV-2 的敏感性。在人类肝脏和胆道类器官的斑块区域中很容易检测到 SARS-CoV-2 刺突 (S) 糖蛋白的表达，但在未感染的对照中检测不到。在感染 SARS-CoV-2 后 24 小时，肝脏和胆道类器官中 SARS-CoV-2 的病毒载量显著增加，在肝脏类器官及胆道类器官中分别保持稳定 96 小时和 48 小时。同时，该研究发现活的 SARS-CoV-2 可以在裂解的类器官及其培养上清液中扩增，推断人类肝脏和胆道类器官对 SARS-CoV-2 易感并支持强大的病毒复制（点击阅读）。

2022年4月6日，香港中文大学于君团队在（IF=23）在线发表题为“Cigarette smoke promotes colorectal cancer through modulation of gut microbiota and related metabolites ”的研究论文，该研究发现香烟烟雾引起的肠道菌群失调在结直肠癌中具有促肿瘤作用。烟雾引起的肠道菌群失调会改变肠道代谢物并损害肠道屏障功能，这可能会激活结肠上皮中的致癌 MAPK/ERK 信号传导（点击阅读）。2022年3月11日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes ”的文章，该文章回顾了肠道微生物与化疗和 ICI 相互作用的机制见解，特别关注肠道细菌与癌症治疗的药代动力学（例如代谢、酶降解）或药效学（例如免疫调节）之间的相互作用。该文章探索临床环境中基本发现的转化潜力，包括使用微生物作为预测生物标志物和抗生素、益生菌、益生元、饮食调节和 FMT 的微生物调节。该文章进一步讨论了目前癌症患者肠道微生物群调节的局限性，并为未来的研究提出了重要的方向。在个性化医疗时代，了解微生物群及其与癌症的相互作用至关重要。操纵肠道微生物群以增强癌症治疗反应可以为癌症治疗提供新的见解（点击阅读）。

2022年3月1日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的生存率低。该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物（点击阅读）。

2021年8月3日，香港中文大学于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大学夏强共同通讯在Gut (IF=23)在线发表题为“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究论文，该研究详细的代谢组学评估显示，HCC 患者和对照个体的血清、肝组织和粪便样本中存在明显的代谢物簇 (p<0.001)。血清、组织和粪便代谢物的综合代谢组分析揭示了 HCC 患者的代谢改变。在门静脉中，该研究确定了升高和耗尽的代谢物，表明它们可能在 HCC 发展中发挥作用（点击阅读）。

结直肠癌 (CRC) 是第三大最常见的癌症，在全球癌症死亡率方面排名第二。年轻人的 CRC 发病率和死亡率仍在上升，尤其是在低收入和中等收入国家。晚期结直肠癌伴有转移的患者预后较差，耐药性严重降低了化疗的疗效。因此，重要的是要确定参与 CRC 发病机制的新基因，以开发有效的治疗方法。

异常的脂质代谢越来越被认为是包括 CRC 在内的许多癌症的标志性特征。肥胖和血脂都是CRC的危险因素。流行病学研究还表明，高膳食脂肪摄入会增加患 CRC 的风险。脂质积累通过增加活性氧和 MAPK 信号传导促进 CRC。脂肪酸、胆固醇和胆汁酸与 CRC 发病机制有关。然而，CRC中涉及的脂质代谢依赖性分子机制仍然知之甚少。

角鲨烯环氧酶 (SQLE) 是胆固醇生物合成中的限速酶。最近的工作表明 SQLE 在 CRC 中过度表达。尽管如此，SQLE 在 CRC 起始和进展中的潜在作用仍存在争议。 SQLE 通过促进细胞生长被认为是致癌因子，而相关研究表明 SQLE 的减少可以加速 CRC 转移。在这项研究中，该研究证明 SQLE 在 CRC 中与多个 CRC 队列中的邻近正常组织相比上调，并预测患者存活率低。

为了全面解读 SQLE 在 CRC 中的作用，该研究首先建立了结肠特异性 SQLE 转基因 (tg) 小鼠和 SQLE 敲除 (KO) 小鼠，在体内证明了 SQLE 作为癌基因在 CRC 中的作用。该研究发现结肠特异性 SQLE 过表达促进了肠道菌群失调和代谢改变，从而导致肠道屏障受损并诱导结肠细胞增殖。最后，该研究展示了食品和药物管理局 (FDA) 批准的 SQLE 抑制剂特比萘芬与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或奥沙利铂协同作用，在体外和体内抑制 CRC 细胞的生长。这些发现表明 SQLE 是 CRC 中可靶向的致癌因子。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/05/19/gutjnl-2021-325851

—END—内容为【iNature】公众号原创，转载请写明来源于【iNature】

微信加群

iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（iNature5），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。

投稿、合作、转载授权事宜

请联系微信ID：13701829856 或邮箱：[e-mail]

觉得本文好看，请点这里！